Los tumores cuentan con múltiples mecanismos para evitar que los sistemas inmunes de los organismos que están ‘devorando’ cumplan con su función. O lo que es lo mismo, que los destruyan. Por ejemplo, ya se sabe las células cancerígenas portan en su superficie una señal que dice ‘no me comas’ para evitar ser ‘engullidas’ por los macrófagos. Y asimismo, que envían señales a los linfocitos T reguladores para que desactiven la respuesta inmune y, así, poder crecer a sus anchas. Sin embargo, es muy posible que estos mecanismos sean mucho más enrevesados de lo que se creía. Y es que es incluso posible que los tumores ‘convenzan’ a los órganos del paciente para que les ayuden en su crecimiento y expansión. Así lo sugiere un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores Hospital General de Massachusetts en Boston (EE.UU.), en el que se muestra cómo el cáncer de pulmón envía señales a la médula ósea –o lo que es lo mismo, a los huesos– para que produzcan un tipo de célula inmune que cruce el organismo y colabore en su progresión.
Como explica Mikael Pittet, director de esta investigación publicada en la revista «Science», «las células inmunes juegan un papel crítico en el cáncer. Por ejemplo, ya sabemos que los linfocitos T, que pueden ser activados con las inmunoterapias, tienen la capacidad de eliminar los tumores. Sin embargo, los tumores albergan distintos tipos de células inmunes, algunos de los cuales han sido mucho menos estudiados que los linfocitos T y también podrían controlar la progresión tumoral. En este contexto, las células mieloides son células inmunes que están atrayendo una gran atención porque son capaces de infiltrarse en muchos tipos de tumores. Unas células entre las que se incluyen los neutrófilos y los macrófagos y que parecen modular algunas de las actividades clave asociadas al cáncer».
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Pero, exactamente, ¿qué son estas células mieloides? Pues básicamente, unas células sanguíneas producidas en la médula ósea –el término ‘mieloide’ significa ‘perteneciente a la médula ósea’– a partir de las células madre hematopoyéticas, esto es, el tipo de célula madre responsable de convertirse en todas y cada una de las células de la sangre. En su proceso de diferenciación, las células madre hematopoyéticas pueden convertirse en dos tipos de células: células mieloides, cuya maduración se lleva a cabo siempre en la médula ósea –‘mielopoyesis’–; y células linfoides, cuya diferenciación puede producirse fuera de esta médula ósea –‘linfopoyesis’–. Así, las células mieloides incluyen a todas las células de la sangre –entre otras, los glóbulos rojos, las plaquetas y la mayoría de los glóbulos blancos, caso de los eritrocitos– salvo a los linfocitos –que son células linfoides.
El objetivo del nuevo estudio fue evaluar si la actividad de la médula ósea –y, por tanto, la producción de células mieloides– se ve alterada por la presencia de un tumor en cualquier parte del cuerpo, en este caso concreto en el pulmón. Y según los resultados alcanzados con dos modelos animales –ratones– de cáncer de pulmón y 70 pacientes diagnosticados de la enfermedad, que haya un tumor pulmonar conlleva un incremento muy notable de la actividad ósea. Incluso en aquellas situaciones en los que no hay metástasis en los huesos.
Es posible que haya otros tumores que también interactúen de una forma similar con el hueso para incrementar la producción de células mieloides
Los autores observaron que, comparados frente a aquellos sin la enfermedad, los ratones con cáncer de pulmón experimentaban un incremento tanto de la cantidad como en la actividad de sus osteoblastos –las células encargadas de ‘formar’ el hueso– en la médula ósea. Y asimismo, que la reducción del número de osteoblastos en los animales limitó la infiltración de células mieloides –más concretamente, de eritrocitos– en el tumor y, lo que es más importante, suprimió la progresión tumoral. Entonces, y dado que a menor número de neutrófilos en el tumor menor es la proliferación de la enfermedad, ¿es posible que estas células mieloides estén colaborando en el crecimiento del tumor?
Para responder a esta pregunta, los autores analizaron los neutrófilos asociados al tumor. Y lo que vieron es que no solo hay un tipo, sino dos: los que expresan grandes cantidades de una proteína denominada ‘Siglec-F’ y los que no. Y asimismo, que la acumulación de neutrófilos con elevada expresión de Siglec-F dependía del número de osteoblastos en la médula ósea –o lo que es lo mismo, en el hueso.
Pero, ¿qué más da que los neutrófilos expresen Siglec-F o no? Pues no da lo mismo. Y es que los neutrófilos con elevada expresión de la proteína promueven la infiltración tumoral, lo que da lugar a un crecimiento notablemente acelerado del cáncer de pulmón en ratones y a que los humanos con la enfermedad presenten un pronóstico muy deficiente.
Finalmente, los investigadores ‘rastrearon’ el origen de la señal que, una vez detectada por los osteoblastos, induce que los neutrófilos disparen su expresión de Siglec-F. Y de acuerdo con los resultados, esta señal que incrementa la activación de los osteoblastos y contribuye a la maduración de los neutrófilos es una molécula denominada ‘sRAGE’. ¿Y de dónde viene? Pues parece que es directamente liberada por el cáncer de pulmón.
Como indica Mikael Pittet, «nuestros hallazgos muestran la existencia de interacciones a larga distancia entre el cáncer de pulmón y los huesos. Los tumores activan de forma remota a los osteoblastos, y estas células óseas responden alterando la inmunidad al proporcionar a los tumores neutrófilos promotores del cáncer. Sabemos que los pacientes con distintos tipos de cáncer presentan niveles elevados de células mieloide en sangre, por lo que es posible que haya otros tumores que también interactúen de una forma similar con el hueso para incrementar la producción de células mieloides».
Por todo el organismo
En definitiva, parece que el cáncer de pulmón envía señales a los huesos para que produzca unas células inmunes que, lejos de combatir el tumor, colaboren en su desarrollo. Un hallazgo que viene a reforzar la hipótesis de que el cáncer, lejos de ser una enfermedad ‘local’ –o de un solo órgano–, tiene un carácter sistémico –es decir, en la que participa todo el organismo.
Como concluye Mikael Pittet, «nuestro trabajo muestra la importancia de estudiar el cáncer como una enfermedad sistémica. El estudio de cómo los órganos alejados del tumor contribuyen a la progresión del cáncer nos ayudará a desarrollar terapias para manipular estas actividades sistémicas. Tan solo hemos empezado a estudiar la complejidad de las respuestas mieloides en el cáncer y a identificar los componentes moleculares y celulares que promueven la enfermedad. Esperamos que la modulación de las vías mieloides nos permita superar algunas de las limitaciones de los actuales tratamientos y, así, podamos mejorar la calidad de vida de los pacientes oncológicos».
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